С-19: анти-антитела и симметрия иммунитета. Часть 1.

Если вам неинтересны вопросы иммунологии и вакцинации, этот пост можно смело пропустить. Эта публикация — знакомство с теорией антиидиотипических (сетевых) иммунных взимодействий, объясняющей многие наблюдаемые феномены и абсолютно иначе интерпретирующей развитие иммунного ответа. Она написана по следам размышлений на тему иммунологии и вакцинации, изучения специализированной литературы и не претендует на абсолютную новизну. Многие профессионалы скажут – знаем, проходили, только это новаторство было актуально ранее. Как сказать… Я, например, констатирую, что сейчас именно эта теория – основной двигатель перспективных разработок в иммунологии. Многие ее идеи, подтвержденные на практике, крайне интересны и неожиданны (с моей точки зрения). Но окончательные выводы все же должны быть проверены с удвоенной тщательностью. Используйте эту публикацию осторожно: она в состоянии поставить с ног на голову многие фундаментальные основы понимания иммунитета. Конечно, это не догма и, хочу акцентировать внимание, я — не прямой почитатель теории, но факты уж очень интригующие.

Летом 2021 года, анализируя огромный пласт информации по антителам, я изучал подробности иммунного ответа и его регуляцию в контексте сетевой организации, предложенной Нильсом Йерне (Niels K. Jerne, датский иммунолог, Нобелевский лауреат 1984 года по Физиологии: за огромный теоретический вклад в развитие и обоснование иммунных взаимодействий) [1]. Его взгляд на организацию и работу иммунной системы хоть и сильно отличается от общепризнанной теории клональной селекции Бернета, но все же не противопоставляет, а скорее серьезно дополняет ее, объясняя с помощью всего нескольких дополнительных постулатов все многообразие иммунологических реакций и феноменов [2].

Не скрою простой факт: в условиях пандемии С-19 я хотел найти понятные ответы на все то, что происходит вокруг и весьма слабо объясняется классическими взглядами – почему необходимы ревакцинации, почему не срабатывает длительная защита в виде клеточного иммунитета, на который так все полагались еще год назад, почему так много фоновых, не обладающих нейтрализующей способностью антител, почему у некоторых пациентов (и их немало) длительно персистируют IgM, почему у ряда выздоровевших пациентов наблюдается гиперферритинемия и многое другое. Все это просто невозможно объяснить в рамках текущей теории иммунитета.

На каком-то этапе мне стало понятно, что существуют 2 «Вселенные»: одна вертится вокруг упомянутой теории клональной селекции Бернета 50-ых годов прошлого столетия, достаточно убедительной, но со своими неразрешенными моментами и парадоксами (например, парадокс Удина-Казенава -the Oudin and Cazenave paradox или I-J парадокс, о них далее). И вторая «Вселенная», которая вводит понятия сетевой иммунологической инфраструктуры, симметричности и описывающая на своем уровне все, что происходит в иммунологии [3]. Более того, она замахивается на святая святых: объединяет в свою теорию все клеточные и рецепторно-опосредованные реакции, будь-то иммунологические, гормональные, цитокиновые или лекарственные. Похоже Йерне, сам того не подозревая, начал создавать, подобно Эйнштейну, «объединенную теорию» поля иммунологии [4].

И, хоть за некоторые части второй «Вселенной» получена Нобелевская премия, она не пользуется большой популярностью или индексом цитируемости. Почему? После осознания многих тонкостей (а поверьте – это многие часы привыкания к этому способу восприятия, детальный умственный разбор некоторых аспектов, я мог пойти в магазин и час просто ходить перед магазином, играя в мысленный пинг-понг – а что сделает ревакцинация в этом случае, почему именно IgM вызовут перекос равновесия?) мне показалось, что классическая иммунология – это всего лишь учебник начальной школы по физике, где электрон вращается вокруг ядра, где угол падения равен углу отражения и тд (ведь если вы знаете нормальную физику, то понимаете – что нет никакого электрона, что конечно угол падения не равен углу отражения, а луч света конечно не летит по прямой), а сетевая теория Йерне в модификации постулатов Хайнца Коллера и Джеффри Хоффмана (Heinz Kohler, Geoffrey Hoffmann) – это уже Фейнман со своей квантовой электродинамикой [5].

Было удивительно, что пошел 3 год пандемии и 2 год активной вакцинации, накопилась масса материала по наблюдению за работой иммунитета, но… большинство исследователей, как мантру повторяют: антигенная презентация на MCH-II вызывает активацию Т-хелпера 2 типа, который инициирует превращение В-лимфоцита в плазматическую клетку, продуцирующую антитела в данному антигену. А антитела класса IgG – это наше спасение, они должны быть нейтрализующими, а нейтрализующие антитела – это вакцинация, меряем антитела (или не меряем, неважно) – по мере падения или по истечении 5-6 месяцев ревак. Вот вся наша стратегия за 2 года пандемии. Тем не менее, «мантра» сверху работает, ее никто не опровергает, но это всего лишь частный случай клеточной реакции иммунитета и только. До сих пор процессы в иммунологии хорошо описаны, но… это не значит, что в реальности все будет как мы представляем: в частности, процесс вакцинации — больше наблюдательный, чем научный процесс. Мы можем с помощью научного подхода сделать ядерный реактор, но, к сожалению, гарантировать, что создаваемая вакцина будет работать – не можем. Только после всестороннего практического применения, а сколько из них оказались далекими от желаемого образа…

А между тем сетевая теория Йерне не только в состоянии объяснить многие феномены, но и предложить иные терапевтические подходы для лечения пациентов с С-19, включая иные принципы создания вакцин. Интересно, но в ней ключевую роль развития иммунного ответа отводится пентамерной молекуле IgM. А IgG, которые мы все измеряем – это как раз тот класс антител, который успокаивает иммунный ответ. А всплеск IgG из клеток памяти – всего лишь закономерный процесс, возвращающий систему в состояние стабильности, защита здесь вообще на втором плане… [5]

После знакомства с работами Йерне мне стало интересно – как наш организм может иметь уникальные рецепторы на В и Т-лимфоцитах, которые комплементарны и реагируют на ВСЕ антигены мира. Вот только представьте: у каждого из нас есть набор В и Т-лимфоцитов, которые узнают ЛЮБОЕ инородное вещество (антиген) — которое было, которое есть, которое еще будет (и пока не создано). При этом особый интерес вызывает наличие рецепторов, например, к химическим веществам еще не синтезированным. Складывается такое впечатление, что как только синтезируется новое вещество – каким-то волшебным образом к этому веществу у человека появляется соответствующий рецептор. Какая-то загадочная аналогия с квантовым эффектом спутанности частиц, сначала тоже непризнаваемая, а теперь спутанность передают на десятки км и создают квантовые компьютеры.

Я еще раз хочу повторить и это очень важно в дальнейшем: иммунная система не выдумывает рецепторы к незнакомой бактерии или вирусу, это отнюдь не завод, где изучают поступающий антиген, находят наиболее важный участок (эпитоп), по кальке снимают его, делают зеркальный отпечаток и говорят лимфоцитам – сделай это. Все не так! Иммунная система не моделирует и не думает как сделать ключик (антитело или Т-киллер) к тому же коронавирусу. Она его (ключик) УЖЕ имеет. Но откуда набор Т-и В-лимфоцитов к ЛЮБОМУ антигену (вирусу) существующему в природе. Удивительно? Тогда вам дальше…

Ответ на этот вопрос тесно связан с ранними работами Йерне, которые посвящены созреванию лимфоцитов в тимусе, их знакомстве с главным комплексом гистосовместимости и антигенами организма, дальнейшей дифференцировке в лимфоидных органах. Изучая эту тему и, прежде всего, работы Hilmar Lemke, я залез в дебри, но разобрался в происходящем. Ответ оказался в области соматических гипермутаций генов в процессе синтеза вариабельных участков антител или рецепторов Т-лимфоцитов. Если простым языком: у человека обнаруживается примерно 10 000 000 (!) разных клонов антител и определяемых рецепторов на лимфоцитах. И, вероятно, еще больший ассортимент мы можем произвести. Такое разнообразие объясняется тем, что каждый рецептор, узнающий свой антиген, состоит из 5 областей (2 на легкой цепи и 3 на тяжелой цепи распознающего участка антитела или Т-рецептора), 4 из которых кодируются разными областями четко определенных генов (что уже даст множество сочетаний), а один – CDR3 (complementarity-determining region) — … там при участии фолликулярных Т-лимфоцитов хелперов (T-fh) происходит нечто фантастическое: синтезируется белок из разнообразных участков 3 генов, но (!) при этом может потеряться нуклеотид кодирующей последовательности, может вставиться нуклеотид соответствующий обратной цепи, а может и вообще вставиться иной нуклеотид, наплевать ему на приципы транскрипции генома [6]. Просто хаос. Но этот хаос под руководством фолликулярного Т-хелпера рождает уникальный рецептор. Только представьте: если мы завтра впервые в истории синтезируем химическое вещество, нанесем его на адъювант (стимулятор иммунной реакции) и введем в кровь, то… на это химическое вещество уже будет существовать рецептор и вскоре начнут продуцироваться антитела. Вообще, когда я изучал, что делает фолликулярный хелпер, у меня создалось ощущение, что он знает, что мы введем и готовит соответствующие клетки… Мистика, да и только.

Разрешите, очень коротко интересные цифры (если не прочитали оригинальную лекцию Niels K.Jerne [3], цифры оттуда): у человека есть примерно 10х12 степени лимфоцитов. Примерно половина из них В-лимфоциты, половина Т-лимфоциты. За производство антител (гуморальный иммунитет) отвечают B-лимфоциты, за клеточный ответ – часть Т-лимфоцитов, поскольку Т-лимфоциты делятся на группы, которые участвуют как в гуморальном, так и в клеточном ответе. Каждый В-лимфоцит несет на своей поверхности 100 000 однотипных рецепторов, которые по существу и являются предшественниками антител, заякоренными на поверхности клетки (их называют BCR – B-cell receptors). Еще раз: 100 000 однотипных ключиков на каждом В-лимфоците. Тоже самое касается и Т-лимфоцитов: на их поверхности точно такие же «ключики» / рецепторы ко всем антигенам на земле (TCR – T-cell receptors), но TCR имеют один полюс связи, а BCR – 2. Ровно с того момента, как определенный клон В-лимфоцитов активируется (именно его рецептор подошел к антигену) и превратится в плазматическую клетку, последняя начнет производить антитела, выбрасывая их за пределы мембраны, со скоростью 2000 единиц в секунду. Обычно производятся разные антитела к инфекционному агенту и селекция у животных показывает, что привлекается несколько сотен РАЗНЫХ клонов/ключиков на один натуральный антиген. Каждый клон начинает резко размножаться, и каждая клетка своего клона дает 2000 антител в секунду. Можете представить какая масса будет?

Детальная работа Hilmar Lemke не оставила меня равнодушным [6]. Там, среди прочего, рассматривались принципы сетевой организации иммунной системы. Это заставило меня более глубоко изучить то, что говорил Нильс Йерне в своей третьей, сетевой теории и внимательно взглянуть на ее реинкарнацию в виде постулатов Хайнца Коллера и Джеффри Хоффмана. Оказалось, что мой интерес к разнообразию антител и рецепторов – это лишь верхушка айсберга, потому что далее я уперся в парадоксы I-J, Удина-Казенава, симметрию иммунитета, которые трудно объяснить в рамках классического иммунитета, но которые наблюдались и что важно – воспроизводились разными исследователями.

Многие не верят в существование I-J парадокса, как когда-то не верили в «чушь» о кварках, глюонах, спинах и тд. I-J парадокс (обнаруженный Murphy et al. and Tada), который упорно подтверждал: у мышей образуются I-J антитела на введение лимфоцитов другой мыши, отличающихся ТОЛЬКО частью главного комплекса гистосовместимости (MCH). Ничего странного – лимфоциты отличаются по MCH, к какому-то участку МСН и образуются антитела. Все хорошо, за исключением малого: полное картирование генов МСН мышей не дало субстрата для участка I-J… его не существовало, не было генов, которые в любой комбинации могли дать I-J, а антитела против него определялись. Даже волшебные (читай фолликулярные) хелперы не спасали — там должны были быть CDR1-2 области, завязанные строго на свои гены. А субстрата не было… [7]

К I-J парадоксу можно относиться по-разному, например сказать – нет никаких I-J антител, а есть нечто другое (что же?) Но в реальности они есть, как показано здесь [7], не буду вдаваться в сложные детали. Но вот к парадоксу Удина-Казенава (the Oudin and Cazenave paradox) подойти с позиции отрицания сложно. Парадокс состоит в следующих наблюдаемых фактах, которые классической иммунологией объясняются неубедительно:

• любой антиген индуцирует производство антител, которые вообще не специфичны этому антигену, мы это четко видим. Подождите, — а что происходит? Это как – антиген стимулирует образование антител не против него? А против чего?
• в процессе иммуного ответа появляются поликлональные антитела, которые проявляют активность к разным эпитопам антигена (одно и тоже антитело может реагировать, к примеру, и с RBD коронавируса, и c S2 частью спайка). Почему? Ведь согласно теории Бернета один замок — один ключик, а тут универсальная отмычка всплывает…

Вот тут как раз и начинаются «прелести» сетевой теории, которые спокойно объясняют эти феномены и дают выходы на иные терапевтические подходы и об этом в следующей части завтра.

Ссылки:

1. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1984/summary/
2. https://cyberleninka.ru/article/n/erne-nils-k/viewer
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC554270/pdf/emboj00269-0006.pdf
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7345059/
5. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1004/1004.5107.pdf
6. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01471/full
7. https://phas.ubc.ca/~hoffmann/book/chap%2013.pdf