С-19: анти-антитела и симметрия иммунитета. Часть 2

Чтобы объяснить парадоксы I-J и Удина-Казенава, а заодно и видимые иммунологические феномены, давайте познакомимся с принципами симметричной сетевой организации иммунитета.

На введение оптимальной дозы антигена организм реагирует образованием антител (АТ). Но оказывается, что вариабельные участки антител … иницируют образование анти-антител (анти-АТ). И это достаточно удивительный факт: антитела, которые мы воспринимаем, как субстрат защиты, сами иммуногенны и являются в каком-то смысле «антигеном».  Анти-антитела (анти-АТ) могут  конкурентно связываться с главными антителами: при избытке антигена они уступают свою способность связаться, при уменьшении – сами связываются, образуя комплекс анти-АТ-> АТ, снижая активность первичных антител. Еще раз: это доказанный факт, что антитела вызывают образование анти-антител [1-2]. Мы можем дискутировать — для чего? Но это происходит (сейчас анти-антителам отводится регулирующая роль в иммунных реакциях, смысл которой предполагал в далеком 1983 году Plotz – [3] ). Таким образом, повышая количество антител, например, ревакцинацией, мы автоматически увеличиваем количество анти-АТ, которые не дают им проявить излишнюю активность.

Примечательно, если первичные антитела (АТ) направлены против конкретного места вируса или бактерии (эпитопа), а анти-АТ направлены против самого АТ, то… анти-АТ будет представлять из себя не что иное, как … суррогат части вируса или бактерии (мимикрировать под эпитоп вируса или бактерии, этим свойством наделены не все классы анти-АТ, но факт остается фактом). Объясню подробнее: допустим вирус несет на своей поверхности острый шип, тогда антитело против этого шипа представляет из себя более или менее глубокую впадину, чтобы соответствовать по форме и крепко соединиться с шипом. Если организм запускает образование анти-АТ против этой впадины, то… это анти-АТ будет представлять из себя шип (!)  Т.е. в иммунологической сети, формирование пула анти-АТ может выступать псевдоантигеном и формировать иммунологическую память уже ВНЕ отсутствия самого антигена – вот откуда и длительная персистенция IgM у части переболевших. Образование пула неспецифичных антигену антител в парадоксе Удина-Казенава как раз и объясняется образованием пула анти-АТ, которые никакого отношения к антигену не имеют.

Однако сам факт, что анти-АТ может выступать суррогатом антигена – весьма примечателен. И вот с какой позиции. Анти-АТ, будучи таким же псевдошипом, например, вируса, как из примера выше, может потенциально связываться или активировать ТЕ ЖЕ клеточные рецепторы или структуры, с которыми связывается сам вирус (!). Например, коронавирус проникает через ACE2 клеточный рецептор. Нейтрализующие антитела призваны блокировать этот процесс. Но анти-нейтрализующие антитела спокойно сами могут соединяться, блокировать ACE2, вызывая дисрегуляцию его функции! А не тут ли спрятался Лонгковид, многие авторы подозревают, что именно тут…  Если вы все еще считаете, что это как-то неправдоподобно, тогда к фактам.

Известно, что после инфекции коксаки вирусом B3 именно анти-антитела связываются с определенными белками кардиомиоцитов, вызывая воспалительный процесс [4]. Это напоминает нечастые, но все же миокардиты после мРНК вакцин. Анти-АТ у кроликов спокойно стимулируют ацетилхолиновые рецепторы и приводят к развитию аутоиммунного заболевания – миастении [5]. А некторые анти-антитела настолько сильно связываются с рецептором для самого вируса (они же суррогатный вирус и есть), что… предотвращают болезнь, не давая вирусу проникать в клетки и блокируя попутно моноклональные антитела (!) [6].

Не менее примечательно, что антитела АТ1, к которым выработались анти-АТ1 дают начало антителам 3 порядка… анти-анти-АТ1. И эти анти-анти-АТ1 могут проявлять свойства настоящих антител по отношению к первичной инфекции.  Именно поэтому современная иммунологическая теория рассматривается, как сеть антител 1-2-3 и далее порядка, которые регулируют друг друга, увеличивая или уменьшая активность. Все эти антитела 1-2-3 порядка получены в экспериментах, и феномены их взаимодействия воспроизводимы (!).

Интересно, что сетевая организация мало того, что работает, но показывает определенные особенности:

1. сетевая организация в конкретном организме работает только в прямом порядке: антитело вызывает синтез анти-антитела, но анти-антитело никогда не вызовет синтез первичного антитела, оно вызовет синтез следующей генерации: анти-анти-антитела;
2. ставит под сомнение исключительность пространственной конфигурации соответствия антитела антигену. Посудите сами: мы спокойно можем на полисахаридную структуру сформировать антитело, это нормально, конфигурация антитела будет как можно ближе подходить к небелковому веществу. Но что происходит дальше? Это антитело сформирует анти-антитело, которое, по сути, должно быть полисахаридом. Но белок не может быть полисахаридом! Сетевая теория должна рассыпаться на 3-ем этапе. А вот и нет… Эксперименты показывают, что антитела 3 порядка (анти-анти-Ат к полисахариду) … спокойно связываются с первичным полисахаридом, как и антитело 1 порядка (!) Т.е. непонятно как, но анти-АТ передало информацию о структуре активного центра к анти-анти-АТ…

И тут, на мой взгляд, вырисовываются пара важных моментов:

1. A. Можно изготавливать вакцины на основе антигенного материала, очищая, рискуя, подстраивая. А можно поступить по-другому: на основе определенных классов (это важно) анти-антител, посадив которые на адъювант, тот же гемоцианин, получить псевдоантиген, не затрачивая усилий на идеальную подгонку модельного антигена… Ну, ведь очень интересно. Эксперименты сделаны, и ответ получен, но не устраивает его напряженность, в этом направлении еще предстоят исследования. И видится – что здесь не сам иммунный ответ важен, а конкурентная борьба синтезированного анти-антитела за место входа в клетку.
2. B. И раз уж про антитела — неоднократные эксперименты на животных показывают эффект памяти у генерации антител: если кролика заразить микрококками (Micrococcus lysodeikticus bacteria), то мы получим генерацию антител АТ1. Если эти антитела очистить и ввести второму кролику, то эти антитела вызовут продукцию анти-АТ1 = АТ2. Если те, в свою очередь, ввести третьему кролику, то они вызовут продукцию анти-анти-АТ1 = АТ3. Что примечательно – сами АТ3 не реагируют на микрококки, но (!) если в их присутствии заразить кролика микрококками, то образуются полностью идентичные АТ1, а … ведь кролик иной, и ответ антител должен быть иной: например, AT1a или AT1b (на другие участки инфекции, а они один в один, как в первом варианте)… [7]

Фактически анти-антитела выступают каким-то модулятором процесса. Этот эффект может быть использован для производства строгой линии антител или моноклонов. Или… ну кто мешает применять не сотровимаб, а наплодить анти-анти-антитела против сотровимаба и вводить не дорогущий моноклон, а, к примеру, полученный из плазмы лошади, модулятор сотровимаба?.. Я тут уже на открытие наговорю 🙂

Второй интересный момент сетевой теории связан с тем, что в ответ на любой антиген продуцируется веер антител: первичное, анти-антитело, антитела 3-4 порядка и тд. Внимание – теория говорит о том, что в качестве антигена могут выступать… гормоны, цитокины, лекарства. И, как вы уже понимаете, анти-антитела к гормонам, цитокинам и лекарствам… сами могут давать функциональность гормонов, цитокинов, лекарств. Фантастика? Да нет же – это все показано на практике. [8] И, похоже, что иммунитет может выступать в роли универсального регулятора огромного количества процессов, не связанных напрямую с защитой от инфекции.

Идем далее, современный взгляд на сетевой иммунитет подозревает симметрию: антитела уравновешиваются анти-антителами, Т-лимфоциты определенного рецепторного набора – анти-лимфоцитами и все эти наборы находятся в равновесии. Если попробовать индуцировать иммунный ответ небольшой дозой антигена – ничего не получится:  Т-хелперы должны активироваться, что в свою очередь активирует их анти-Т-хелперы, и реакция заглохнет не дойдя до В-лимфоцитов (грубыми мазками). И в этом отличительная черта сетевой теории – она рассматривает индукцию иммунного ответа – как выход из состояния равновесия, а не как реакцию на вторжение.

Выйдет система из состояния равновесия или нет, определяется двумя ОЧЕНЬ важными факторами:

1. Разнообразием эпитопов в антигене
2. Количеством этого антигена

И тут происходит одна неочевидная вещь: даже в этом случае, система, по-идее, в результате встречной активации противоположных клонов, должна остаться в равновесии, но начинает действовать правило взаимного отбора. Допустим у вируса есть несколько признаков, эпитопов, к которым формируются реакции со стороны Т и В-лимфоцитов – «глаз», «нос», «родинка». Если антигена мало, активировнный Т-глаз вызовет активацию анти Т-глаз, В-нос анти В-нос и система не выйдет из симметричного состояния. Антиген будет уничтожен нейтрофилами, макрофагами, но адаптивная система промолчит.

По мере увеличения нагрузки антигеном произойдет следующая вещь: в какой-то момент времени образуется много активированных Т-глаз, Т-нос, Т-родинка. Именно в этот момент анти-Т начинают стимулироваться по-другому: отбираются клоны, которые ОДНОВРЕМЕННО и анти-глаз, анти-нос, анти-родинка. Т.е. начинают отбираться такие анти-Т, которые сразу анти- ко всем активированным Т-лимфоцитам. Их КОНЕЧНО МЕНЬШЕ. Эта «ошибка» стоит симметрии, она нарушается, и отдельные прямые активирующие клоны начинают превалировать, их никто не тормозит – начинает разворачиваться иммунный ответ со стороны B-клеток и пойдет превращение их в плазмоциты. Удивительно, но именно эти МУЛЬТИАНТИ:  анти-глаз+ анти-нос+ анти-родинка впоследствии дадут начало поликлональным антителам (!) и именно они – причина нарушения симметрии и всего иммунного ответа.

Зачем я захожу в эти дебри? Дело в том, что в процессе ответа синтезируется очень много анти-антител (моно-поликлональные, особенно на некотором этапе ответа, их в реальности производится несколько сотен разных видов), которые, по сути, являются суррогатом самого вируса. В большинстве случаев они функционально для организма не опасны, но вероятность аутоиммунного процесса будет зависеть от 2 факторов:

1. Индивидуальная особенность продукции антител ( к какому эпитопу?), а соответственно появятся разные анти-антитела, которые все же потенциально могут вызывать хвост инфекционного процесса, стимулируя и ферритин в том числе.
2. Эта вероятность может резко увеличиться при переливании плазмы или крови, потому что по кальке анти-анти-антител из перелитой плазмы непонятно какие антитела могут получиться, вот здесь страховки самого организма уже нет…

Вообще, функционально активные анти-антитела, как было показано выше, могут спокойно атаковать определенный рецепторный набор клеток ( например, кардиомиоцитов), вызывать дисрегуляцию функции щитовидной железы, провоцировать сахарный диабет или воздействовать как гормоны, цитокины, давая веер симптоматики лонг или постковида.  Если это произойдет, то против этого анти-антитела образуется свое анти-анти-антитело и… система застабилизируется! Внимание – она будет стабильна в понятиях своей симметрии, но для организма – это аутоиммунная атака, стабильная атака. Принципиально такую же систему мы имеем при поллинозе. Что делать?

А существует только ограниченное количество способов применить так называемую иммуноверсию восстановления нормального состояния. Или-или. Можно дать сильный антигенный стимул, например, прививка Модерной или Пфайзером – это максимально выведет систему из состояния установленной симметрии и с большой вероятностью регуляторные взаимодействия вернут ее в прежнее состояние. Именно поэтому лонгковид часто лечится вакцинацией, последняя может привести и к «выздоровлению» от поллиноза. Но, к сожалению, это происходит не всегда, управлять этим процессом мы не умеем…

Можно использовать другой прием, который сейчас теоретизируется для перспективного лечения аутоиммунных состояний: состояние системы, в которой присутствует 2 набора антител / анти-антител более стабильно, чем 1 набор. Если у человека наблюдается, к примеру, аутоиммунное заболевание, что характеризует стабильное состояние иммунитета в части Антитело –> Анти-Антитело без понижения концентраций последних, то можно применить следующих подход.  Иммунологи часто используют ВВИГи – внутривенные очищенные человеческие иммуноглобулины. Это антитела. Вот только одних их недостаточно. Если ими иммунизировать кого-то и получить анти-ВВИГ, то… введение обоих препаратов точно приведет к формированию второй оси симметрии в виде получения зеркальных клонов Т-лимфоцитов. А такая система более устойчива и с большой вероятностью с падением концентрации ВВИГ- антиВВИГ не будет выходить из состояния равновесия, потянув вниз аутоимунную причину. Аутоиммунное состояние должно исчезнуть. Но НИКТО до сих пор не использует совместное введение ВВИГ и анти ВВИГ… А жалко [9].

Ничего себе нафантазировал… Только это не фантазии – на этих принципах строятся новые вакцины против ВИЧ, онкологических болезней и ряде других расстройств. Например, продолжаются исследования анти-антител при лечении рака [10-11], создании вакцин [12]. А анти-антитела к новомодным нанотелам (однодоменные антитела) – вовсю используются в иммуноферментном анализе [13] и вплотную подобрались к лечению HER-2 позитивного рака молочной железы [14].

Изучая все это, я понимал, насколько был прав Йерне, когда говорил: нет разницы между иммунологическими реакциями и аутоиммунными, по сути все иммунологические реакции – и есть аутоиммунные. Задача иммунитета – найти и поглотить или найти и уничтожить то,  с чем не справится врожденная защита. Иммунокомпетентные клетки — это как дрессированный и обученный питбуль: он может быть добрым и «ласковым», подошел, обнюхал MHC, признал своим – поковылял дальше. Но при определенных обстоятельствах — … раз и все. Точно так же лимфоциты натаскивают к своему комплексу гистосовместимости – не трогать! К своим антигенам – не трогать!  Но это абсолютно не значит, что эти клетки все забыли. Ведь надо очищать организм от своих умирающих клеток, старичков. И они это постоянно делают. Поэтому, говоря об аутоиммунных расстройствах, мы должны понимать это не как сбой в иммунитете, а как закономерное, присущее и в каком-то смысле «нормальное» состояние иммунной системы. Почему так все и трудно…

И в заключение — пара слов по С-19. Теория Йерне всерьез рассматривается в контексте лонгковида [15]. Несколько моих коллег уже расматривали эту статью. Но я сейчас вновь о применении плазмы и иммуноглобулинов. Если встать на позицию сетевого иммунитета, то максимальный сдвиг иммунной симметрии дают IgM из-за их пентамерного строения. Скорее всего природа так и предполагала. Мы думаем, что у IgM 10 рук для повышения авидности, а если сказать, что эти 10 рук, как минимум, свяжут 5 Т-клеток с антирецепторами и создадут существенный перекос в сторону нормальных рецепторов (нормальных, не анти-, Т-хелперов). Они и начнут сигналить В-клеткам: превращайтесь в плазмоциты, при этом антирецепторный аппарат их не заблокирует. Пойдет иммунный ответ. Но как только синтез переключится на IgG c двумя руками, которые разными способами связывания с антигеном будут уничтожать последний, это приведет к слабеющему стумулу от антигена, паритет начнет восстанавливаться, а вмешивающиеся анти-антитела будут подавлять активность избытка IgG.  По-видимому, cтарт производста G класса антител – это все же начало восстановления симметрии и угасание ответа. Возникает закономерный вопрос: так а зачем плазма с IgG? Не знаю… По теории Йерне – как раз нужна плазма (хоть чужеродная, антитела действуют на Т-клеточный аппарат без ограничений MCH) с IgM, вот она серьезно нарушит симметрию и вызовет собственную секрецию антител.

Как видите, сетевая теория иммунитета Йерне поднимает огромное количество вопросов. И что главное – предлагает альтернативные, наукоемкие подходы к лечению и профилактике. Поживем, увидим, что нам дадут эти изыскания.

Ссылки:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC554270/pdf/emboj00269-0006.pdf
2. https://www.nature.com/articles/272265a0
3. https://www.sciencedirect.com/sdfe/pdf/download/eid/1-s2.0-S0140673683907407/first-page-pdf
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC240484/
5. https://www.nature.com/articles/305056a0
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0378113591901283?via%3Dihub
7. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01471/full
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7345059/
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC5517819/
10. https://www.nature.com/articles/1210371
11. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2012.00159/full
12. https://transmedcomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41231-018-0021-4
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3787825/
14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19523913/
15. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcibr2113694