Моксонидин (Физиотенз): особенности, применение и споры вокруг препарата.

Этот антигипертензивный препарат заслуживает внимательного рассмотрения из-за своего специфического действия. История его создания уходит в далекий 1945 год и тесно связана с широкоизвестными антиконгестантами (каплями в нос от его заложенности) —  Отривином / Тизином, а механизм действия и ряд эффектов очень напоминают Метформин, применяющийся для лечения сахарного диабета 2 типа. Более того, популярный в 70-ых – 80-ых годах прошлого столетия Клофелин – фактическия является родственником Моксонидина. Но обо всем по-порядку.

К 1945 году накопились факты парадоксальной гипотензии у детей и подростков, которые длительное время применяли капли в нос на основе имидазолина [1], одним из которых является Ксилометазолин, он же Отривин, он же Тизин и тд. И это была не гипертензия (которую как раз легко объяснить системным воздействием на α1-адренорецепторы и, как следствие, вазоконстрикцией, повышением системного артериального давления), а гипотензия.

Это сейчас мы знаем, что в сосудах носа присутствуют 6 типов рецепторов: 3 вида α1- типа и 3 вида α2- типа. И рецепторы α2-типа  — расширяющие сосуды [2]. Так вот на фоне длительного применения того же Отривина, когда α1-адренорецепторы попросту прячутся от гиперстимуляции, воздействие на α2- тип приводит к расширению сосудов, прогрессивной заложенности носа и в ряде случаев – системной гипотензии. Но это сейчас, тогда этого не знали. Но, изучая имидазолин и совершенствуя капли в нос, открыли… Клонидин. У нас широкоизвестный, как Клофелин. И вот он уже не в ряде случаев, а всегда вызывал гипотонию. Прошло немало времени, чтобы стали понятны некоторые тонкости «работы» Клофелина в отношении разных рецепторов ЦНС. Препарат был запатентован в 1961 году и начал широко применяться с 1966 года.

Оказалось, что Клофелин, также как его предшественники Тизин/Отривин, стимулируют и  α1-адренорецепторы (максимально представленных в сосудах и вызывающих вазоконстрикцию), и α2-тип (представленных в различных районах ЦНС, уменьшающие симпатические импульсы — вазодилятация). Только в случае Клофелина стимуляция α1-типа была слабой, а α2-рецепторов сильной. Именно из-за воздействия на α1-адренорецепторы сосудов внутривенное введение Клофелина достаточно опасно – оно приводит к кратковременному ( 1-2 минуты) повышению артериального давления (АД), что при гипертоническом кризе может быть критическим фактором. При ином способе применения (включая таблетки) – такового эффекта нет. Потому что Клофелин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и быстро стимулирует α2-адренорецепторы, которые резко уменьшают симпатическую импульсацию из продолговатого мозга: падает системное АД, появляется сухость во рту, нарастает сонливость. Последний факт, да соединенный с алкоголем добрался до народных масс и послужил началом движения клофелинщиц.

Клофелинщицы, сами того не понимая, использовали уникальное действие Клофелина на структуру продолговатого мозга под названием Голубое Пятно (nucleus coeruleus или просто pontis). Свое название оно получило из-за  гранул меланина, которые придают этому участку мозга голубоватый цвет. Но дело в том, что этот участок – это перекресток дорог ретикулярной формации: оттуда идут связи к коре полушарий (бодрствование), мозжечку (координация), спинному мозгу (двигательные функции) и много куда еще. И на беду – большинство нейронов там норадренергические, т.е. те, которыми и руководят α2-тип адренорецепторы. Клофелин просто… выключает их. Именно с этим связана самая большая побочная проблема клофелина в терапевтических дозах: сонливость, заторможенность разной степени выраженности.

А если не в терапевтической дозе? Да с алкоголем (пусть даже рюмка), который сам по себе активирует множество медиаторных систем, включая тормозную ГАМК-эргическую. Эффект непредсказуем. Хорошо, если «ничего не помню», но могут быть и последствия…

Но идем дальше. Клофелин, как антигипертензивный препарат, был хорош в свое время, но уж слишком много побочных явлений: сухость во рту, сонливость, головокружение, головная боль, галлюцинации, нарушения ритма сердца, сексуальные расстройства. Все это было реакцией на стимуляцию α2-адренорецепторов головного мозга не совсем там, где хотелось бы.  К тому же наблюдался эффект отдачи из-за резкого прекращения приема препарата.

Постепенно исследователи обнаружили важную деталь: у модельных животных, у которых фармакологически были полностью блокированы α2-адренорецепторы, Клофелин и некоторые производные имидазолина все же снижали давление. Они же снижали давление при нанесении на участки продолговатого мозга, которые были лишены адренорецепции. Почему? Вероятно Клофелин попутно действовал и на другой рецептор продолговатого мозга, который не был известен. Но также снижал АД. Так родилась концепция нового рецептора в ЦНС, которая позже  полностью подтвердилась.  Встречаем: имидазолиновые рецепторы 1-ого, 2-го и 3 типа. Иначе: I1R —  I2R — I3R.

Сегодня фокус внимания будет на I1R. Именно этот имидазолиновый рецептор 1-типа и является мишенью для нового класса препаратов, среди которых — Моксонидин. Но прежде чем говорить о нем – пара слов про другие типы, они очень переспективны в плане создания новых лекарственных препаратов. Сегодня известно, что I2R регулирует утилизацию глюкозы мышечной тканью. Этот рецептор проявляет склонность присоединять химические структура на основе гуанидов и … бигуанидов? Что у нас из известных -> правильно – Метформин! Практически все метаболические эффекты Метформина объясняются тропностью к имидазолиновому рецептору 2-го типа. Блокада этого рецептора специализированным веществом BU224 и … Метформин не работает. I2R также обнаружены на ферментативных системах моноаминоксидазы (МАО-А/Б, с которыми тесно связаны трициклические антидепрессанты), что сказывается на восприятии боли прежде всего и может служить основой для обезболивающих препаратов нового поколения (хроническая боль), лечения зависимостей.

В свою очередь I3R активно изучаются, как рецепторы влияющие на секрецию инсулина поджелудочной железой, что может дать новые препараты для лечения сахарного диабета [1,3]. Однако вернемся к нашим I1R. Но прежде хочу сказать одну интересную вещь: почему они называются имидазолиновые рецепторы? Может показаться, что в организме есть некоторые вещества с имидазолиновым кольцом (ну как у Моксонидина, Клофелина и подобных препаратов – пятичленное кольцо с 2 атомами азота), которые и действуют на подобные рецепторы. Но нет, ничего подобного обнаружить не удалось. А рецепторы назвали исторически – в честь родоначальной группы препаратов — имидазолинов, того же ксилометазолина.

Но зато удалось обнаружить, что рецепторы I1R типа густо населяют прессорный центр продолговатого мозга. Он хитроумно называется ростральная вентролатеральная часть продолговатого мозга (RVLM). Но я скажу гораздо проще – в продолговатом мозге, сразу за мозжечком есть области, которые выполняют сосудо-двигательную и барорефлекторную функции. Симпатические центры, которые сокращают сосуды и повышают давление расположены ростральнее (рострум – это клюв,  кпереди), а парасимпатические, вагусные, которые урежают сердцебиение и понижают давление, каудальнее (хвост,  кзади). Так вот стимуляция I1R рецепторов тем же Моксонидином резко сокращает выброс норадреналина и симпатическая импульсация из прессорной области угасает, АД падает.

Важно понимать простую вещь: ни один препарат центрального действия не может похвастаться исключительным влиянием на один из типов рецепторов. Моксонидин – это селективный агонист I1R с отличным гипотензивным действием, но он все же незначительно, но действует и на α2-адренорецепторы (в 30-40 раз слабее по данным разных авторов). И, по-видимому, как окажется далее – он действует и на I2R рецепторы. С одной стороны, это помогает снижать АД, а с другой, у чувствительных пациентов, может вызвать характерные для ранних препаратов этого типа (Клофелин, Резерпин или Метилдопа) побочные реакции. Тем не менее, Моксонидин – все же другой препарат, со своими достоинствами и недостатками, о которых сейчас и поговорим.

Первый вопрос, который возникает по лечению – зачем? Есть же достаточное количество препаратов при гипертонической болезни. И тут вмешивается давнее понимание того, что повышенный тонус симпатической нервной системы – это не только большие цифры АД, но и дисфункция эндотелия сосудов, инсулинорезистентность,  дислипидемия, гипертрофия миокарда, влияние на тромбоз. Т.е. центральная блокада симпатической импульсации патогенетически важна и обоснована. И если не будет серьезных побочных эффектов, то применение таких препаратов даст хороший долгосрочный прогноз в отношении метаболических нарушений, а значит сохранности функций органов и систем.

Моксонидин как раз и соответствует этим критериям: он не уступает по антигипертензивному эффекту другим классам препаратов для контроля АД, к нему нет привыкания, отсутствует эффект отдачи и за счет селективности к I1R и минимального количества побочных эффектов на α2 -адренорецепции. А что говорят прямые исследования препарата? Ведь мы сегодня понимаем – невозможно учесть тонкие физиологические воздействия конкретного вещества. Ведь кроме ЦНС I1R рецепторы есть в почках, поджелудочной железе, тромбоцитах… Понять совокупность влияния без медицинских исследований/наблюдений сложно.

Да что сказать, к примеру — период полувыведения Моксонидина всего 2-3 часа, выводится он почти весь почками (это мы можем измерить и понять), поэтому при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30мл/мин он запрещен. Но… Несмотря на быстрое полувыведение, Моксонидин «работает» до 24 часов за счет высокой энергии сцепленности с I1R рецепторами головного мозга (видимая фармакокинетика здесь вообще не помогает), а нефрологи применяют Моксонидин… даже на диализе: что толку от понимания роста длительности полувыведения или, как сейчас модно говорить – роста площади под кривой (AUC) препарата – когда он не проявляет токсических свойств даже при выраженной передозировке. Это вам не Метформин, который легко в данных ситуациях даст лактоацидоз за счет специфических влияний на печень. Поэтому – исследования.

А с исследованиями у Моксонидина, похоже, все хорошо. Ранние и более поздние работы показывают, что он эффективно понижает системное АД и не уступает (а в ряде случаев превосходит) препараты первого ряда. Так, исследование TOPIC (Trial of Physiotens in combination), проведенное на 138 клинических базах Великобритании, показало уверенный эффект Моксонидина как в монотерапии, так и в комбинации с наиболее распространенными группами АД снижающих препаратов [4]. Исследование MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population), проведенное в 13 странах и насчитывающее 5603 участника также подтвердило эффективность Моксонидина, особенно при метаболическом синдроме [5]. Факт уверенного контроля АД, благоприятного снижения тонуса симпатической импульсации подтверждают и большое количество других работ [6,7,8].

При этом характерно, что Моксонидин, похоже, действует двояко: он снижает центральную симпатическую импульсацию путем воздействия на I1R прессорного центра продолговатого мозга (RVLM) и задействует, как шлейф своего эффекта,  I1R рецепторы почек: снижается уровень ренина, альдостерона, развивается натрий-уретический эффект, что конечно оказывает благотворное влияние на АД.

Но особенно много работ по Моксонидину проведено среди пациентов с повышенной массой тела, нарушенной резистентностью к инсулину, сахарным диабетом, выраженными нарушениями функции почек и АД. Здесь Моксонидин может похвастаться одной из лидирующих позиций, поскольку фактически разрывает порочные круги взаимосвязи этих состояний. Исследование бразильцев указывает на благоприятное влияние по СД2 типа и уровень лептина [9], испанцы — на существенный вклад Моксонидина при контроле АД у тучных пациентов [10], отличное исследование ALMAZ показало очень серьезный эффект Моксонидина даже по сравнению с Метформином у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и повышенным весом [11].

И что – вот все так прям хорошо? Такой прекрасный препарат и так мало используется, почему? Одна из причин – 2003 год, исследование МОХСОN. Оно было инициировано в 425 центрах 17 стран мира для изучения влияния Моксонидина при хронической сердечной недостаточности II-IV по NYHA (ХСН) с пониженной фракцией выброса [12]. Рандомизированное, двойное-слепое, плацебоконтролируемое исследование … прекратили досрочно из соображений безопасности. В группе Моксонидина прецизионный анализ показал почти вдвое больше смертей, чем в группе плацебо (54 смерти против 32 у плацебников). Также было значительно выше количество госпитализаций из-за обострения ХСН и инфарктов миокарда.  В РФ-сегменте очень любят Моксонидин, и среди именитых врачей есть мнение, что данное исследование слишком завысило дозы Моксонидина (дозы титровали до 1,5 мг дважды в день = 3,0 мг в сутки, тогда как максимальная суточная доза сегодня определена как 0,6 мг) и дизайн исследования был плохо спланирован. Я совсем так не думаю (после детального ознакомления с исследованием), вернее – это очень слабые и несостоятельные аргументы против. Дизайн был спланирован хорошо, далеко не все пациенты выходили на повышенные уровни применения Моксонидина (это диктовалось переносимостью препарата), много пациентов не превышали терапевтически рекомендованные уровни, а смертность у них… была все-равно выше.

Что мы понимаем сейчас? Вероятно, именно при сердечной недостаточности активация симпатической нервной системы важна для организма. Суть этого процесса не до конца понятна. Но центральная блокировка всей симпатической импульсации имено при ХСН со сниженной фракцией выброса играет плохую роль. Очень похожую картину на α1-блокаторе доксазине получили ранее в исследовании ALLHAT: существенное увеличение риска обострения застойной ХСН [13]. Так что центральная блокада симпатической импульсации хороша при гипертонической болезни, но только не при ХСН, особенно со сниженной фракцией выброса.

Хорошо – но какое же место Моксонидина и как его применять правильно исходя из знаний сегодня? Хочется сразу сказать: Моксонидин ЕСТЬ во всех рекомендациях по лечению гипертонической болезни – и Американской ассоции ACC/AHA, и Европейской ESC/ESH, и Российской — по артериальной гипертензии. Но позиции этого препарата разные. В западных и американских рекомендациях традиционно рекомендуется применение Моксонидина, ЕСЛИ другие классы препаратов не работают или комбинированное применение нескольких препаратов 1-ой линии не дает эффекта. Но он противопоказан при ХСН со сниженной фракцией выброса, уже понимаем почему.

Российские рекомендации СЕГОДНЯ именно такие же – комбинированная терапия на 3 шаге подбора препаратов, но с существенными оговорками: во-первых, препарат может быть применен для монотерапии, если был назначен ранее. Особенное внимание уделяется пациентам с нарушенной резистентностью к инсулину, повышенным весом, метаболическим синдромом: «с учетом результатов исследования ALMAZ … назначение Моксонидина возможно при ведении пациентов с АГ, ожирением и инсулинорезистентностью».  А коненсус экспертов РКО (Российского кардиологического общества) под руководстом акад. Шляхто Е.В.  и вообще говорит следующее: «С учетом персонифицированной терапии … а также по специальным показаниям у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, терапия препаратами центрального действия, в том числе моксонидином, возможна НА ЛЮБОМ ЭТАПЕ ТЕРАПИИ АГ». Разумеется за минусом пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса. И все сейчас ожидают, что в новых рекомендациях 2022 года позиции Моксонидина серьезно укрепятся.

Если он применяется, то как? Сразу хочу сказать – кому он не подойдет. ХСН со сниженной фракцией выброса – это уже все запомнили. Синдром слабости синусового узла и ЧСС менее 50 – опасно, может вызвать еще большую брадикардию. Сердечные нарушения ритма — AV-блокады 2-3 степени (чревато дальнейшим прогрессированием ухудшения ритма),  другие выраженные нарушения ритма. Все…

Дальнейшие решения – применять/не применять, у меня сниженная функция почек, у меня такие-то особенности – должны решаться строго под контролем врача (внимание, я не несу ответственности за самостоятельный назначения!).  Смотрите, препараты типа Моксонидина очень хороши, когда есть повышенный тонус симпатической системы. Определить это можно с помощью СМАД (суточное мониторирование АД). Если вы окажетесь Non-Dipper или Night-picker, то скорее всего – это ваш препарат, ОСОБЕННО (!) если есть нарушенная толерантность к глюкозе, лишний вес (про метаболический синдром и вовсе молчу). Но окончательное решение – за врачом.

Препарат выпускается в дозах 0,2мг, 0,3мг и 0,4 мг. Применять начинают с 0.2 мг. Работает препарат 24 часа.  Высшая суточная доза не должна превышать 0,6мг, это важно. Увеличивать дозу можно и путем увеличения однократной дозы, и путем утро-вечер. Препарат возможно применять длительно, как и другие препараты от давления.

Отдельного рассмотрения заслуживает вопрос экстренного снижения давления при неосложненном кризе. Меряем – а там 190 и выше. Чем снижаем? Ну конечно у всех на устах: Каптоприл, Нифедипин, Фуросемид. А Моксонидин забыли? ) Пожалуй, сегодня – это препарат №1 для экстренного снижения давления, особенно если вы курсово уже принимаете что-то из иАПФ (там Рамиприл, Периндоприл…) , Сартанов ( валсартан – телми и тд) или уже идет Юперио – ну не лезть же туда Каптоприлом, да который сейчас еще и давление неохотно снижает, производство не то. А моксонидин (Физиотенз) работает быстро и безотказно: биодоступность препарата 88%, это почти все-равно, что внутривенно ввели, падение давления в течение 20 минут и нет никакой разницы под язык, проглотили, поели или не ели до того. Опять же – рекомендация лечащего врача перед применением ОБЯЗАТЕЛЬНА.

В отношении купирования подобных кризов отличная работа проведена в Санкт-Петербурге под руководством проф.Руксина В.В. Исследование эффективности и безопасности сочетаний антигипертензивных средств проводили в отделении СМП, клинической базе кафедры скорой медицинской помощи СЗГМУ им. И.И. Мечникова. В исследование включали больных, обратившихся за СМП, в связи с повышением АД без развития ГК и больных с неосложненным ГК [14]. Самым эффективным средством на амбулаторном этапе оказался, как сам Моксонидин, так и его комбинация с Нифедипином.

Ну вот и все, закрыл для себя страничку Моксонидин. А начиналось все с капелек в нос…

Ссылки:

1. https://rrpharmacology.ru/article/27221/
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1472-8206.2009.00805.x
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31819014/
4. https://www.researchgate.net/publication/287407721_Moxonidine_as_initial_therapy_and_in_combination_treatment_of_essential_hypertension_Result_of_the_TOPIC_Trial_of_Physiotens_in_combination_study
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3596898/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3831737/
7. https://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200666040-00006
8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9050986/
9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16700870/
10. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253815507655
11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16776753/
12. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/S1388-9842(03)00163-6
13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10789664/
14. https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya-i-serdechno-sosudistaya-khirurgiya/2018/2/1199663852018021019