В фокусе Д-Димер

Д-Димер уже стал притчей во языцех. Люди, даже далекие от медицины, «понимают» результат этого теста и соотносят его с препаратами против коагуляции при коронавирусной инфекции. Тем не менее, давайте вместе разберемся в этом показателе, обозначим уровни «тревоги» и ответим на вопрос: «У меня Д-Димер 800-1000 нг/мл в течение нескольких месяцев, нужен ли мне антикоагулянт?»

Что такое Д-Димер и для чего он используется в медицине?

Здесь мне нужно написать – это продукт деградации фибрина, сетчатого каркаса тромба, да непростого, а поперечно-сшитого и вконец запутать простого читателя упоминанием пофакторного механизма свертывания крови. Но я сделаю проще, наверняка все знают и видели сетку Рабица. Так вот, организм, на этапе формирования сгустка крови – тромба, плетет нечто похожее. Он не ставит простые нити на место повреждения, а аккуратно связывает все ячейки на последнем этапе, чтобы вся сеть получила жесткость. Эта конструкция и получила название поперечно-сшитого фибрина.

Сеть фибрина образуется из белка, который синтезируется печенью, фибриногена. Это — растворимый белок, который циркулирует в крови. Процесс превращения фибриногена в фибриновую сеть инициируется некоторыми факторами, которые возникают при повреждении сосудов и оболочек (тканевой фактор, как пример). Но, перед тем как стать сетью, фибриноген проходит ряд «изменений», и первое – это образование из белка коротких структур, ниточек (они все еще растворимы и не видны в крови).

Это первое «изменение» в медицине называют формированием фибрин-мономеров – привет РФМК! – это и есть РАСТВОРИМЫЕ ФИБРИН МОНОМЕРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ, которые иногда назначают врачи для анализа, фактически это — только зарождающийся фибрин в виде коротеньких, растворимых отрезков. Именно он потом соединяется в студенистую длинную нить полимера и поперечно сшивается ХIII фактором, превращаясь в нерастворимую «сетку Рабица».

Если понятен этот пример, то… вы поняли весь механизм остановки кровотечения:

Повреждение кровеносного сосуда и ткани за сосудом активирует Проконвертин (VII фактор свертывания) плазмы, тот мгновенно активирует фактор Стюарта-Прауэра (X фактор свертывания, кстати, здесь точка приложения Эликвиса, Ксарелто, они инактивируют этот фактор и процесс далее не идет), а уже X фактор активирует основной белок гемостаза – Тромбин, который и превращает Фибриноген сначала в полу-растворимый Фибрин, а потом XIII фактор свертывания поперечно сшивает нити Фибрина, переводя ее в нерастворимую «сетку Рабица».

Продолжаем разговор)). Тромб всегда формируется с запасом. Фибрин покрывает площадь, порой значительно превосходящую повреждение, излишки надо удалять. Вот тут и появляется «гражданин с кусачками по фамилии Плазмин», он отрезает излишки сетки. Медики, биохимики говорят – происходит деградация (лизис, удаление) лишнего фибрина. Внимание, мы подходим к Д-Димеру.

Д-Димер – это самый маленький сегмент сетки Рабица, который отрезан Плазмином. Это не прямой, а именно загнутый сегмент сетки Рабица. Вот этот загнутый, самый маленький сегмент, и есть… Д-Димер. Иначе говоря – белок крови под названием Плазмин удаляет излишки Фибрина, отрезая от него загнутые Д-Димеры.

Надеюсь, теперь понятно, что РФМК и Д-Димер – это АБСОЛЮТНО разные вещи. На стадии РФМК состояние коагуляции обратимо(!) полностью или частично, поэтому повышенный РФМК не может рассматриваться, как показатель гиперкоагуляции. Готовности к ней – да, но не состояния! Поэтому многие лаборатории сняли РФМК из списка выполняемых тестов, заменив на более показательный и качественный Д-Димер.

А Д-Димер – это продукт распада уже сформировавшегося тромба, по нему можно судить, сколько образовавшихся тромбов распадается. Процесс распада тромбов будет всегда: раневая поверхность заживает и тромб требует удаления, сам тромб образуется с избытком, его надо «отшлифовать». Поэтому да, по Д-Димеру, как процессу распада УЖЕ СФОРМИРОВАВШИХСЯ тромбов, можно судить о возможной гиперкоагуляции.

Я не зря сказал – возможной.

Поскольку Д-Димер — продукт распада тромба, то логично увязать его с тромбообразованием. Так и есть, он массированно используется в диагностике венозных тромбоэмболий и ДВС-синдрома. Врачам он часто помогает в диагностике тромбоза глубоких вен голени или легочной тромбоэмболии. Но… Вы будете удивлены, ОН ПОМОГАЕТ НЕ ПОСТАВИТЬ вышеуказанные диагнозы. Иными словами – если Д-Димер отсутствует или ниже верхней нормы, то этот анализ позволяет нам сказать: тромбоза или тромбоэмболии НЕТ. А если показатель ВЫШЕ нормы, то он… не позволяет сказать нам НИЧЕГО. Почему так?

В медицине есть ряд анализов с отрицательной прогностической значимостью, их делают в надежде получить ноль или результат ниже нормы. Тогда это точно о чем-то говорит. А вот если выше, то поиск надо продолжать. Классические примеры: АСЛО (Антистрептолизин О) и Д-Димер. Дело в том, что существуют состояния, которые сопровождаются рождением и быстрым распадом большого количества малых (или больших) тромбов, приводящих к значительному повышению уровня Д-Димера, но при этом НЕ связанные с тромбозами вен голени, тромбоэмболией или ДВС-синдромом. Они, прежде всего, связаны с повреждением капиллярной сети сосудов. Я попробую сейчас обобщить и дать наиболее полный список таких состояний, это важно, с моей точки зрения:

1. Инфекционный процесс, особенно вирусного генеза
2. Атеросклероз, гиперхолестеринемия и лишний вес
3. Заболевания сердца, а особенно — стенокардия, инфаркт миокарда и состояния после стентирования
4. Аневризма брюшной аорты или расслаивающие поражения аорты
5. Заболевания печени, особенно с подозрением на цирроз
6. Поражения почек (Д-Димер здесь метаболизируется)
7. Антифосфолипидный синдром, некоторые болезни иммунной системы
8. Хирургическая операция или травма (чаще суставов), переломы костей
9. Внутреннее кровотечение
10. Злокачественные опухоли
11. Сепсис
12. Гемодиализ
13. Фибринолитическая терапия
14. Повышенный уровень некоторых биохимических показателей: повышение триглицеридов, гипербилирубинемия, повышенный Ревматоидный Фактор, признаки гемолиза эритроцитов
15. Беременность
16. Возраст старше 60 лет
17. Большой период неподвижности (длительный авиаперелет, например, или постельный режим в стационаре)

Как вы теперь понимаете, очень сложно сказать, ЧТО КОНКРЕТНО послужило причиной повышения Д-Димера. И это может быть отнюдь не тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия. Поэтому и говорят о таком анализе – отрицательная прогностическая значимость (по-другому — маленькая специфичность теста).

Собственно поэтому назначение Д-Димера должно иметь основания: он назначается у пациентов с ПОДОЗРЕНИЕМ на венозный тромбоз: отек конечности, боль в ноге, затруднения при ходьбе или легочную тромбоэмболию: кашель, боль в груди, кровохарканье, тахикардия, нарушения сознания. Для оценки соответствующего риска существует шкала Уэльса или Женевский алгоритм (легко гуглится). Вот по ним и надо определять, есть ли смысл в определении Д-Димера и, если он окажется выше нормы, НЕОБХОДИМО инструментальное подтверждение этому уровню: УЗИ глубоких вен голени, КТ- сканирование с контрастированием. И никак иначе.

Но вернемся к популярности теста на Д-Димер. Еще год назад о нем задумывались только профильные специалисты. И мы снова приходим к вопросу о гиперкоагуляции при коронавирусе. Сама по себе тематика применения антикоагулянтов в лечении и реабилитации COVID-19 требует особого и тщательного рассмотрения на каждом этапе болезни. Но при этом вмешиваются результаты тестов и… без антикоагулянтов никак, «у меня Д-Димер аж 1000 нг/мл!»… Какие же данные по уровням Д-Димера мы имеем в отношении коронавируса сегодня?

Сначала о нормах Д-Димера.

Нужно быть весьма осмотрительным при сравнении норм Д-Димера, которые разнятся в лабораториях и зависят от того, в каких единицах производится анализ. Пока нет окончательной стандартизации единиц измерения и уровень Д-Димера измеряется в:

1. Единицах Фибриногенового Эквивалента (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU) – c верхним значением нормы в 500 нг/мл;
2. Единицах Д-Димера (D-Dimers Unit, DDU) – c верхней нормой 250 нг/мл.

Также надо учитывать, что многие авторы весьма варьируют единицами граммов: милли (м), микро (мк), нано (н) и указывают это количество в мл или литрах, что вызывает иногда недоумение при чтении анализов, к примеру, это абсолютно одинаковые величины:

250 нг/мл = 0,25 мкг/мл= 250 мкг/л = 0,25 мг/л

(в англоязычной литературе встречается символ ug/ml = мкг/мл).

Чтобы не усложнять еще больше дальше я буду оперировать ТОЛЬКО цифрами FEU и единицами нг/мл c верхней нормой 500 нг/мл.

Д-Димер и COVID-19.

Аномальный Д-Димер часто наблюдается у пациентов с COVID-19 и связан с более высокой частотой критических состояний, тромботических событий, острого повреждения почек и смерти. Именно поэтому большинство пациентов, увидев цифру Д-Димера в +/- 800 нг/мл, ищут спасение в прямых таблетированных антикоагулянтах (Эликвис, Ксарелто) или самостоятельном применении низкомолекулярных гепаринов (Клексан, Фраксипарин) подкожно. Правильно ли это?

Понятно, что фокус внимания к антикоагулянтам прикован «логикой»: высокий Д-Димер -> у меня повышенное тромбообразование -> могут быть последствия в виде тромбоза (любого) -> надо применять антикоагулянты, ведь в стационарах же применяют! Каков смысл этих рассуждений?

1. Я описал выше, что Д-Димер является показателем с отрицательной диагностической значимостью, это означает, что ДАЖЕ его повышенный уровень не говорит о тромбозе. На этом можно было бы остановиться, но возникнет вопрос: он же повышен? Что не так?
2. Я так же указал, что Д-Димер повышается при инфекционных состояниях, особенно вирусного генеза. А у нас – коронавирусная инфекция, именно при вирусных состояниях повреждается эндотелий сосудов и происходят изменения в близлежащих тканях, ЧТО НЕОТВРАТИМО вызовет образование мельчайших тромбов в капиллярах. Ведь именно они «латают» повреждения сеткой из фибрина, который весьма скоро лизируется (рассасывается) и поднимает уровень Д-Димера. При этом в большинстве случаев мы не говорим об угрожающей жизни ситуации.
3. Но в стационарах же применяют! Да, согласен, в случаях тяжелого или средне-тяжелого течения показано применение ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) всем стационарным пациентам. И… маленькое уточнение – особенно при опасных цифрах Д-Димера при коронавирусе. А что же это за цифры?

Опасные уровни Д-Димера при COVID-19.

С начала пандемии прошло достаточно времени. Сегодня мы имеем опорные точки (лабораторные, рентгенологические и клинические) в отношении прогноза течения инфекционного процесса. И среди них – да… есть уровень Д-Димера, но не как показателя тромбоза, а как показателя тяжести болезни. Есть несколько работ, которые указывают, что уровень Д-Димера выше 2140 нг/мл предсказывает неблагоприятное течение заболевания (мы говорим о коронавирусе (!), не о других состояниях). При этом уровень Д-Димера у пациентов, которые не выжили, зафиксирован в диапазоне 3790 — 16 010 нг/мл.

Более того, объективный анализ стационарных групп показывает, что не сам уровень Д-Димера при поступлении в стационар влияет на выживаемость и прогноз, а динамика его уровня в ответ на терапию антикоагулянтами:

если ответ на применение антикоагулянтов в группе пациентов с начальным уровнем Д-Димера 2020 нг/мл был с повышением этого уровня в среднем до 3700 нг/мл, то это независимо и четко указывало на тяжесть прогноза лучше, чем 67 других показателей. (!)

https://jintensivecare.biomedcentral.com/…/s40560-020…

https://www.news-medical.net/…/D-dimer-A-sensitive…

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.120.314872

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.14830

Таким образом, изучая ряд показателей из работ выше, можно сделать вывод, что опасный уровень Д-Димера при коронавирусе находится на уровне 1500-2000 нг/мл. Безусловно, это – ориентировочные цифры, но … они получены в объективных исследованиях.

Хорошо, с коронавирусом понятно, цифры контроля есть, но «у меня без него повышен Д-Димер, что делать?»

И тут начинается самое интересное… Как я уже сказал, еще год назад за этим показателем никто, кроме специалистов, не следил. Однако, в связи с нескрываемым интересом к тромбообразованию и, как вы видите, неверной интерпретацией – Д-Димер сейчас фигурирует в анализах у всех пациентов, особенно на этапе постковида. Вроде бы все, человек поправился, но… замеченные цифры в 700-1000 нг/мл не дают покоя. И ладно бы они просто волновали, но при этом (даже без симптомов) назначаются амбулаторные прямые антикоагулянты (для понижения уровня Д-Димера).

То, что хочу сказать сразу – огромное количество вопросов: «у меня Д-Димер 800 нг/мл, отправили к терапевту, обследовал, развел руками, отправил к эндокринологу, развел руками – отправил к онкологу, обследовал, развел руками» и тд и тп – пестрит интернет в любой части света, включая продвинутые США:

https://fritsmafactor.com/post/d-dimer-elevated-6-months

И что интересно, если вы пройдетесь по 17 пунктам повышенного Д-Димера, которые я собрал из данных клиники Майо, WebMD, Medscape, Pubmed и ведущих отечественных специалистов, то… вы с огромной вероятностью найдете причину повышенного уровня Д-Димера в виде воспаления или повреждающего действия какого-то фактора. В примере выше, причина повышенного уровня Д-Димера оказалась в излишнем весе пациентки, а адипоциты (клетки жировых отложений, особенно около кишечника), как известно, секретируют провоспалительные цитокины, которые могут повреждать капиллярную сеть… и тромбоз, с рекомендациями пить Ксарелто или Эликвис, конечно, ни при чем…

Но на одном моменте я хотел бы заострить особое внимание – это связь уровня Д-Димера и гетерофильных антител, это важный вопрос и ситуация в следующем:

Организм может продуцировать, как специфические антитела к конкретному антигену, например, к S или N-белкам коронавируса, так и неспецифические. Такие неспецифические антитела и называют гетерофильными, они появляются в результате множественной (поликлональной) активации В-лимфоцитов и обладают неточным совпадением с антигеном, иногда даже весьма неточным. Но при этом они могут соответствовать каким-то элементам своих собственных структур и … атаковать их. Классический пример гетерофильных антител – при мононуклеозе, вирусе Эпштейн-Барра. Или даже антитела против стрептококков группы А, атакующие сердце или гломерулярный аппарат почек.

Текущая коронавирусная инфекция плохо изучена в отношении гетерофильных антител. Есть они или нет, связаны ли они с повышением уровня Д-Димера в постковидном этапе или нет – неизвестно. Но, если, пройдя по всем пунктам повышенного Д-Димера, нет ни единой зацепки и плюс есть клинические симптомы болезни, то кросс-реакцию гетерофильных антител можно рассмотреть, как рабочую гипотезу. В примере ниже 82-летняя пациентка получила ответ в виде Д-Димера 100 000 нг/мл. В этом случае были замешаны гетерофильные антитела и заболевание сердца.

https://www.wjgnet.com/2307-8960/full/v8/i16/3560.htm

Экстремально повышенные уровни Д-Димера.

Повышенный уровень Д-Димера до 1000 нг/мл обращает на себя внимание, до 2000нг/мл вызывает определенное опасение и требует проверки в отношении венозного тромбоза, а вот если он 6000, 10 000, 30 000 нг/мл – это что? Хочу привести данные 1053 тестов с огромными уровнями Д-Димера, сделанных в 2009 году, исключительно с целью анализа ситуаций. Средний уровень анализов на Д-Димер имел уровень 8560 нг/мл, с колебаниями от 200 до 563 200 (!!!) нг/мл.

28 анализов имели крайне высокие значения Д-Димера: больше 50 000 нг/мл, эти 28 анализов распределились так:

1. 10 пациентов имели тромбоэмболию
2. 3 пациента имели массивное желудочно-кишечное кровотечение (!)
3. 3 пациента перенесли инфаркт и последующее стентирование
4. 2 пациента были с сепсисом и вследствие чего развился синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)
5. 1 пациентка с HELLP- синдромом + отек легких и почечная недостаточность
6. 1 пациент с множественной травмой
7. 1 пациент на тромболитической терапии.

https://www.sciencedirect.com/…/pii/S1726490111000517

Так что Д-Димер — это НЕОБЯЗАТЕЛЬНО венозная тромбоэмболия, из 28 анализов только у 10 была именно она… Обратите внимание – желудочно-кишечное кровотечение (!) с огромным Д-Димером, а теперь представьте терапевта, который видит цифру в 60 000 нг/мл и НЕПРАВИЛЬНО назначает, например, Эликвис для его понижения… А объяснение этому простое – пациент кровит из-за определенных нарушений коагуляции, организм пытается массированно создать фибриновую сетку, но… она получается не слишком объемной (как пример — дефицит или неполноценный ХII фактор свертывания), кровотечение не останавливается, а фибринолиз идет, повышая цифры Д-Димера до уровня космоса…и Эликвис здесь сыграет злую шутку. Все, выдохся сегодня )

От всей души — всех с наступающим Новым Годом!