Вакцинация/бустирование С-19. Риски и преимущества. Часть 3.

Почему такая разница в работе вакцин в период Омикрона, как при этом выглядят аденовекторные варианты? Первое, и я думаю, что это все понимают – современные вакцины сделаны на основе Уханьского штамма коронавируса. Соответственно, они хорошо защищали от СOVID-19 ранних версий и весьма неплохо показали себя в период Дельты.

Немного про смысл/тактику эволюции вируса. Для того чтобы пробить брешь в обороне человека, ему надо уйти от защитных антител. Но антитела в основной массе вакцин направлены на S-белок. Поэтому вирус и стремится поменять конфигурацию этого белка, чтобы вакцинальные антитела стали неэффективными. Но, с другой строны, этот же S-белок обеспечивает вход вируса в клетку, сильно изменишь – просто в клетку не попадешь. Дилемма…

Поэтому вирус постоянно и пробует разные комбинации – там поменяет одну аминокислоту на другую, там уберет или добавит несколько. Однако в реальности задача для вируса тяжелая. Дело в том, что разные аминокислоты (замещение, добавление, делеция) разные по объему, конфигурации, электрическому вектору, и замещение только одной серьезно влияет на всю форму S-белка и его функциональность. Он может соорудить такую конструкцию, которая уйдет от антител, но при этом потеряет вход в клетку. А вот если получится вирус, который хотя бы слабее инактивируется, но при этом не теряет способность проникать в клетки – эта модификация и пройдет эволюционный отбор.

Но Омикрон произвел 50 (!) таких изменений, сохранив при этом тропность к человеческим тканям. Только в области RBD, которой он цепляется за клеточный рецептор, более 15 изменений. Антитела и прививочные, и после болезни стали гораздо менее действенны. Они просто против Уханя…

Более того, разные подвиды Омикрона – BA.1* / ВА.2* / ВА.4-5 отличаются точечными мутациями, и «рабочие» антитела против одного вида вполне могут не сработать против другого. Именно поэтому человек может переболеть Омикроном BA.2.75 и заразиться, к примеру, BA.5. Но почему не сделать новые вакцины? И вообще — работают ли старые? Обсудим только 2 фактора:

1. Антигенный импринтинг;
2. Скорость мутаций у вируса.

Антигенный импринтинг.

Это хорошо известная концепция по гриппу: если человек в раннем детстве переболеет определенным вариантом какого-то вируса и потом заражается тем же вирусом, но немного отличным вариантом (у него «детальки» чуть иные), то начинаются некоторые «странности».

Иммунная система, понимая, что это примерно тот же вирус, начинает производить антитела из B- клеток памяти к старому (первоначальному) варианту вируса, которые могут подходить/ могут не совсем подходить/ а могут совсем не подходить к новому вирусу [1,2,3]. И это очень важно: у нас может быть принципиально отличный в отношении старых антител субстрат, но система реагирует «производством» именно старых антител. Новых нет, ситуация напоминает производство по старой кальке – не буду я снова созывать конструкторское бюро, вирус старый – ну вот и получайте свои антитела, а то, что они возможно не подходят, разбираться будем позже.

(Поскольку ответ направлен на первый вариант инфекции антигенный импринтинг носит второе название: Первородный антигенный грех: Original Antigenic Sin).

Но причем тут вакцины? Дело в том, что вакцинация – это не что иное, как болезнь in situ, мы заставляем иммунную систему отработать против эрзаца вируса. И получаем состояние, как и после перенесенной инфекции – у нас формируется память на ту группу (штамм, линию) вируса, которая была в вакцине. Но если придет отличающийся штамм – то… иммунитет не будет вырабатывать новые, специфические антитела против нового штамма – он просто возьмет старый чертеж и будет «клепать» вакцинальные варианты. (там чуть сложнее, но общий смысл импринтинга именно таков).

И мы уже с этим столкнулись при производстве Гардасила 9 (!). Популярная вакцина Гардасил 9 (против вируса папилломы человека), которая выполнена после Гардасил 4 дает слабый иммунный ответ на 5 новых антигенов. Но если вакцинироваться ей изначально – ответ адекватный. [5]

Механизм антигенного импринтинга считают одним из ведущих в низкой эффективности противогриппозных кампаний. Обычно ребенок переболевает какой-то определенной линией гриппа в раннем детстве, получая иммунологическую память (импринт) по этой инфекции. Вакцинируя далее человека три-, квадривалентными вакцинами мы вызываем максимум ответа на… тот, первородный по знакомству вирус гриппа. И если он (тот, первый, а не те, которые в вакцине) не попадет в циркулирующий, шанс заболеть есть, и немаленький. Напомню, что эффективность противогриппозных кампаний колеблется от 20% в неудачный год до 60% в удачный, но не 80-100% у вакцинированного пула и именно импринтинг вносит такую серьезную коррекцию. [4]

Несмотря на импринтинг, привитые люди во время гриппа имеют +/- некоторые преимущества, более того есть удачные для них годы. Это связано с уникальным механизмом антительного ответа: среди массы антител, заточенных против варианта вируса после первой болезни, есть поливалентные антитела. Они могут «подойти» для нового вируса. Их немного, но они есть. Более того, некоторые антитела могут … дозревать под новый антиген в условиях заражения. И наконец, сама новая вакцина все же дает определенное количество антител против того, на что она направлена. Но со временем, не сразу – именно поэтому противогриппозную кампанию делают заранее. Вот и получаем «адскую смесь» при гриппе: импринтинг антител, антитела от новой вакцины, индивидуальность в производстве конкретных антител по MHС (Main/Major Histocompatibility Complex). А вы думали — сделали Ультрикс Квадри и можете отдыхать? Нет, так не бывает…

Антигенный импринтинг часто встречается в производстве вакцин, его нельзя не учитывать. В производстве вакцин от малярии эффект импринтинга, например, мешает увеличению антител, бусты вакциной не дают должного результата [6]. А при лихорадке Денге (4 серотипа вируса) мы пока лишь констатируем: при заболевании защита формируется от того вида, которым человек болел. Более того вакцинация такого человека всеми 4-серотипами все-равно дает защиту от 1, а если вакцинировать неболевшего и вовсе получаем ADE (Antibody-dependent Enhancement), который упирается в неэффективные антитела [7]. Я даю эту картину только с одной целью: все намного сложнее, чем подход: вакцинация – антитела – я защищен.

С коронавирусом мы имеем в точности ту же ситуацию, как и с гриппом. Из-за импринтинга антительный ответ на разные варианты коронавируса после вакцинации был разным. Он снижал свою специфичность, но вплоть до Дельты (особенно после бустов) нас устраивал. С Омикроном многое поменялось. Слишком уж сильные отличия в S-белке. И вакцинальную защиту, ориентированную на Уханьский штамм, Омикрон стал «пробивать», порой тяжело. И это понятно: антигенный импринтинг сдвигает максимум антител на Уханьский вариант, и они просто не подходят для Омикрона или подходят, но несовсем (как в неудачный при гриппе год). [8,14]

Просится аналогия с гриппом – давайте сделаем новую, к примеру, тривалентную ( 1*, 2* и 5*) омикронную вакцину, почему нет? Дело в том, что до сих пор старые вакцины показывают сниженную, но все же защиту. Разную от разных вариантов Омикрона, разную индивидуально, но, по крайней мере, в течение ограниченого времени после вакцинации/буста, — защиту. Потому что по разным оценкам, 20-40% всего пула вакцинальных антител все же поливалентны или матурируют (дозревают) в процессе иммунного ответа.

Да, идея делать бустирования каждые 4-6 месяцев выглядит не особо хорошо. С другой стороны – а что мы можем сделать сейчас? Новую би-/тривалентную прививку против коронавируса? Так… а куда деть антигенный импринтинг – для вакцинированных ранее он сместит вектор все-равно в сторону Уханя! [9,10], а 2 буст (фактически 4 укол вакциной) EMA и FDA тоже рассматривают с осторожностью – на другой чаше весов ограничение бустируемой эффективности (снова импринтинг, но уже мимикрический – чуть далее о нем), особенно у пожилых. Как бы бесконечные бусты не дали эффект на 2 месяца, а потом – падение ниже естественного иммунологического базиса. [11] Мы сами себя в угол и загнали…

Сделав поливалентную вакцину, по той же аналогии с гриппом – не факт, что попадем… Сделаем на BA.2.75, а придет ВА.5.2.1 и… очень хорошо, если будет 20-ти % успех гриппа. А если будет превалировать дельтакрон XAW или какой-то иной вариант УЖЕ через 3 месяца?.. Сохранится ли защитный эффект от поливалентной вакцины, которая не попала в штамм? Вопрос… Сейчас-то хоть что-то есть. Пока вирус нас обыгрывает в вакцинальной гонке, но и он, в конце концов, прижат – эффективных мутаций у него не так много, вирулентность упала. Обе стороны устали

Тем не менее – США все же пошли по пути бивалентной вакцинации. 31 августа 2022 года FDA таки одобрила 2 бивалентные вакцины для широкого применения. Это вариант Moderna: половинная доза нативного уханьского антигена и половинная доза омикрона BA.1 . У варианта Pfizer та же половина уханя + половина общего антигена от линеек BA.4-5. Идея с 4-5-ым подвидом мне кажется более удачной (Pfizer), но посмотрим… [12, 13] Авторизация бивалентных вакцин от крупнейших производителей принята в ускоренном режиме. Правильно ли это? Не мне судить точно, бивалентные мРНК при массовой вакцинации мы не использовали, но… при определенных обстоятельствах, которые носят не единичный характер и зависят от циркулирующей версии Омикрона, старые вакцины вообще не защитят. Может и правильно, скоро узнаем.

Отдельно хочу рассмотреть вопрос мимикрии антигенного импринтинга.

Дело в том, что сам импринтинг обладает некоторыми «вкусовыми предпочтениями». И это особо заметно, когда вводится несколько антигенов одновременно или производится гетерологическое вакцинирование (да-да, CDC уже не советует этого), или наблюдается прорыв коронавируса после вакцинации. Иммунная система находит себе те антигены, которые ей лично интересны. По какому принципу – непонятно. Но она легко может дать сильный ответ на один компонент вакцины и вообще не заметить другой. Или заметить и дать совершенно не нейтрализующие антитела, которые далее будут давать ADE-эффект. Или сформировать, к примеру, иммунитет к перекрывающимся областям, которые вполне могут оказаться совсем незащитными… Тут вопросов больше, чем ответов. И аденовекторные вакцины, особенно 5 типа, несут мало того что импринтинг к самому аденовирусу, но… если «вкусовые предпочтения» персонального иммунитета окажутся на стороне аденовируса – он не ответит на стимуляцию S-белком. От слова совсем…

Ссылки:

1. https://www.nature.com/articles/s41467-020-18465-x
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12625
3. https://www.nature.com/articles/s41467-020-18465-x
4. https://shvarz.livejournal.com/430797.html
5. https://journals.asm.org/doi/10.1128/mSphere.00056-21
6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32697938/
7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27380892/
8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35549299/
9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35447072/
10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.923
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9167431/
12. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-moderna-pfizer-biontech-bivalent-covid-19-vaccines-use
13. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208343
14. https://www.science.org/content/blog-post/omicron-boosters-and-original-antigenic-sin